Während bisher hauptsächlich Mutationen im NEK1-Gen, die zu einem Verlust des Proteins führen, als Ursache für die NEK1-assoziierte Amyotrophe Lateralsklerose (NEK1-ALS) bekannt waren, liefert unsere Studie erstmals den Nachweis für eine krankheitsverursachende Missense-Variante (p.N598S). Diese seltene Genvariante tritt familiär gehäuft auf, ist in europäischen ALS-Kohorten angereichert und führt zu einer Beeinträchtigung der NEK1-Kinaseaktivität bei normalem Proteinexpressionsniveau. In menschlichen Motorneuronen verursacht die p.N598S-Variante pathologische Veränderungen wie u.a. eine erhöhte Anfälligkeit für DNA-Schäden, eine veränderte Morphologie primärer Zilien und eine gesteigerte Apoptose-Aktivität. Die Ergebnisse belegen somit genetisch und funktionell, dass eine direkte Störung der NEK1-Kinasefunktion ein zentraler Mechanismus bei der Entstehung von ALS ist. Diese Entdeckung hat unmittelbare diagnostische sowie therapeutische Bedeutung, insbesondere für die Bewertung bislang unklarer Genvarianten und die Entwicklung zielgerichteter Behandlungsstrategien.
Referenz und Link zur Publikation:
Brenner D, Ponomarenko A, Petrut I, et al. A rare missense variant impacting NEK1 kinase function is associated with ALS. Acta Neuropathol Commun. 2026;14(1):135. Published 2026 Jun 25. doi:10.1186/s40478-026-02351-6