Neurofilament-Leichtkette (NfL) hat sich als Goldstandard unter den Biomarkern der ALS etabliert. Doch bildet sie tatsächlich die gesamte biologische Komplexität der Erkrankung ab?
In unserer aktuellen Studie, erschienen in Neurology: Neuroimmunology & Neuroinflammation, haben wir mithilfe der hochsensitiven NULISA-Multiplex-Plattform gleichzeitig 131 Proteine im Liquor von Patientinnen und Patienten mit sporadischer ALS, C9orf72-assoziierter ALS sowie Kontrollpersonen untersucht.
Die wichtigsten Ergebnisse:
✅ Wir identifizierten eine gemeinsame Biomarker-Signatur aus NfL, NfH, CHIT1, CHI3L1, CCL2 und CCL3, die ALS zuverlässig von Kontrollen unterschied. Diese Marker spiegeln nicht nur den neuroaxonalen Schaden wider, sondern auch die Aktivierung von Mikroglia und Astrozyten.
✅ Die Kombination entzündlicher und glialer Biomarker mit Neurofilamenten verbesserte die diagnostische Aussagekraft – insbesondere bei C9orf72-assoziierter ALS. Darüber hinaus korrelierten kombinierte Entzündungsscores mit der Krankheitsprogression.
✅ Zusätzlich konnten wir genotypspezifische molekulare Signaturen identifizieren: Bei C9orf72-ALS fanden sich erhöhte Konzentrationen von PRDX6 und ENO2, was auf unterschiedliche krankheitsbiologische Mechanismen zwischen genetischer und sporadischer ALS hindeutet.
Warum ist das klinisch relevant?
Mit der zunehmenden Verfügbarkeit krankheitsmodifizierender Therapien – insbesondere genetischer Therapien wie Antisense-Oligonukleotiden – steigen auch die Anforderungen an Biomarker. Sie sollten künftig nicht mehr ausschließlich neuroaxonalen Schaden messen, sondern die verschiedenen pathophysiologischen Prozesse der ALS abbilden.
Ein Multiplex-Panel, das Neurodegeneration, Neuroinflammation, Gliaaktivierung und oxidativen Stress gemeinsam erfasst, könnte künftig dazu beitragen,
- Patientinnen und Patienten präziser zu stratifizieren,
- das biologische Ansprechen auf neue Therapien objektiv zu überwachen,
- krankheitsbedingte von therapiebedingten Entzündungsreaktionen zu unterscheiden,
- und neue pharmakodynamische sowie Sicherheits-Biomarker für klinische Studien bereitzustellen.
Unser Fazit: Neurofilamente bleiben ein zentraler Biomarker der ALS. Unsere Ergebnisse sprechen jedoch dafür, dass die Zukunft in multidimensionalen Biomarker-Signaturen liegt, welche die komplexe Biologie der Erkrankung umfassender erfassen und damit Diagnostik, Prognose und Therapiemonitoring weiter verbessern können.