Forschung
Genetische Forschung
Die genetische Erforschung der ALS beschäftigt sich mit der Frage, welche Rolle unsere Erbanlagen bei der Erkrankung spielen. Forscher untersuchen dabei bestimmte Gene, bei den Veränderungen (Mutationen) das Risiko für ALS erhöhen oder die ALS direkt auslösen können. Bei einem Teil der Betroffenen wird ALS von Generation zu Generation vererbt, bei vielen anderen entsteht die Erkrankung ohne familiäre Vorbelastung, aber auch hier können genetische Faktoren beteiligt sein.
Das Ziel dieser Forschung ist besser zu verstehen warum ALS entsteht und warum sie bei jedem Menschen unterschiedlich verläuft. Besondere Bedeutung hat die genetische Forschung der ALS in den vergangenen Jahren deshalb erlangt, weil bereits eine erste gegen bestimmte Mutationen gerichtete Therapie für ALS zugelassen wurde und weitere in der Entwicklung sind. Zwei der heute bekannten Gene, deren Mutation ALS auslösen können, wurden in Ulm entdeckt. Die Bereitschaft von ALS-Patienten Proben für die Forschung zur Verfügung zu stellen war hierfür ein entscheidender Erfolgsfaktor.
Die Arbeitsgruppe von Prof. Brenner widmet sich der Frage wie ALS durch Veränderungen in unseren Genen entsteht. Das Team möchte verstehen, was im Körper genau schiefläuft, wenn bestimmte Erbgut-Abschnitte Fehler aufweisen. Um das herauszufinden, nutzen die Forscher modernste Labormethoden. Sie untersuchen sowohl künstlich nachgebildete Modelle als auch echtes Gewebe von Patienten. Dabei konzentriert sich die Suche aktuell auf ganz bestimmte „Verdächtige“ im Erbgut – Gene mit Namen wie TBK1, NEK1, KIF5A, SOD1 oder C9orf72.
Hinter dieser Detektivarbeit steht ein klares Ziel für die Praxis: Wenn Ärzte bei einem Patienten eine Gen-Veränderung finden, ist oft unklar, ob diese wirklich gefährlich ist oder nicht. Die Forschung der AG Brenner hilft dabei, diese Unklarheiten aufzulösen und Betroffene besser zu beraten. Gleichzeitig ebnen sie den Weg für die Medizin von morgen: Sie suchen nach biologischen Warnsignalen im Körper und nach neuen Angriffspunkten für Medikamente, damit ALS in Zukunft gezielter behandelt werden kann.
Diagnostische Forschung
Ein weiterer Schwerpunkt der ALS-Forschung in Ulm ist die Forschung zur Verbesserung der Diagnostik der ALS sowie die Entwicklung von Tests, welche die Wirkung von neuen Therapien anzeigen. Dabei werden mit modernsten Methoden Markermoleküle gesucht, welche die ALS und die Aktivität der Erkrankung im Nervenwasser und Blut messbar machen. Darüber hinaus erfolgen in bestimmten Fällen auch feingewebliche Untersuchungen des Muskelgewebes von ALS Patienten.
Wie die anderen ALS Forschungsbereiche ist auch die diagnostische Forschung auf die großzügige Überlassung von sogenannten Bioproben, also Blut, Nervenwasser oder auch Gewebeproben von ALS Patienten angewiesen. Diese Proben werden dann mit hochempfindlichen Untersuchungsverfahren (z. B. mit sogenannter Massenspektrometrie) mit Proben von Menschen verglichen, welche nicht an ALS leiden. Ein Beispiel ist der bereits gut bekannte und routinemäßig verwendete Marker Neurofilamente (z.B. NfL), welcher in Ulm erstmalig als diagnostischer Marker für die ALS beschrieben wurde.
Herr PD Dr. Oeckl und sein Team führen international renommierte Forschung zur Entdeckung neuer Marker der ALS durch. Herr PD Dr. Oeckl ist ein ausgewiesener Spezialist für die sogenannte Massenspektrometrie. Massenspektrometrie ist ein hochempfindliches Verfahren, um im Nervenwasser oder Blut Proteine nachzuweisen, welche durch die ALS verändert wurden. Hierdurch werden neue diagnostische Marker entwickelt, sowie neue Tests, welche auch für die Verbesserung der Aussagekraft von Therapiestudien entscheidend sind.
Die Arbeitsgruppe von Herr PD Dr. Oeckl ist ein sehr gutes Beispiel für die enge Verknüpfung von exzellenter Laborforschung mit der spezialisierten Patientenversorgung in Ulm, weil die Verfügbarkeit von besonders vielen und besonders seltenen Patientenproben für die Arbeit von Herr PD Dr. Oeckl notwendig ist. Herr PD Dr. Oeckl wurde für seine Arbeit kürzlich mit dem Preis der Deutschen Hirnliga ausgezeichnet (Hirnliga Forschungspreis).
Die derzeit gängige Bildgebung des Gehirns mittels Magnetresonanztomographie (MRT mit Anwendung von Standard-Protokollen mit rein visueller radiologischer Bildbetrachtung) weist gerade bei neurodegenerativen Erkrankungen Einschränkungen auf. Insbesondere subtile oder frühzeitige Veränderungen können mit diesem Vorgehen oftmals nicht verlässlich erkannt werden. Zudem kann eine Abgrenzung zwischen bestimmten Formen neurodegenerativer Erkrankungen sehr schwierig sein.
Es ist davon auszugehen, dass bestimmte Veränderungen des Gehirns nur mit speziellen neuartigen MRT-Sequenzen dargestellt werden können. Um dies weiter zu erforschen, untersuchen wir PatientInnen mit dem Verdacht auf oder der Diagnose einer neurodegenerativen Erkrankung mittels MRT-Bildgebung unter Verwendung neuartiger Methoden. Im Rahmen dieser MRT-Untersuchungen machen wir neben den Aufnahmen für die Forschung stets auch sämtliche Bilder, die bereits heute in der klinischen Diagnostik eingesetzt werden. Die gewonnenen MRT-Bilder werden sowohl wissenschaftlich als auch klinisch ausgewertet. Die Ergebnisse der Untersuchung stehen auch den behandelnden Kollegen/Kolleginnen zur weiteren Behandlungsempfehlung zur Verfügung.
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Arbeitsgruppe „Neuroimaging“ des Zentrums für Bildgebung am Universitätsklinikum Ulm (UKU).
Prof. Dr. Dr. Nico Sollmann, B.A. (Oberarzt Neuroradiologie/Radiologie/Nuklearmedizin)
PD. Dr. Kornelia Kreiser (Sektionsleitung Neuroradiologie)
Prof. Dr. rer. nat. Hans-Peter Müller (Senior Scientist, Radiologie)
Dr. Joachim Strobel (Radiologie)
Benedek Petery (Doktorand Radiologie)
Eine weitere Besonderheit der neurologischen Universitätsklinik Ulm ist das Nervenwasserlabor (Liquorlabor). Geleitet von Prof. Tumani, einem international angesehenen Nervenwasser-Forscher, werden hier Nervenwasserproben sowohl für die Routinediagnostik als auch im wissenschaftlichen Zusammenhang untersucht. Auch hier spielt die enge Verknüpfung von Routineversorgung, das aufwändige Sammeln von biologischen Proben von Patienten („Biobank“) und ein sehr ausgeprägtes wissenschaftliches Interesse die entscheidende Rolle für die international herausragende Forschungsarbeit. In diesem Umfeld wurde z.B. 2006 erstmalig das Protein Neurofilament für die Diagnose der ALS beschrieben, und in den vergangenen Jahren intensiv erforscht und weiterentwickelt.
Im Bereich neuromuskulärer Erkrankungen kann die Untersuchung einer Gewebeprobe des Muskels diagnostisch sehr wertvoll sein. In einigen Fällen kann die feingewebliche Untersuchung des Muskels auch bei der Diagnose oder dem Ausschluss einer ALS hilfreich sein. Die neurologische Universitätsklinik in Ulm verfügt über ein eigenes Muskellabor, welches von Frau Prof. Rosenbohm geleitet wird. Hier erfolgt sowohl Diagnostik als auch Forschung zu neuromuskulären Erkrankungen, um die Genauigkeit bei der Diagnose von neuromuskulären Erkrankungen wie der ALS weiter voranzutreiben. Im Muskellabor werden Gewebeproben von Muskeln auch für wissenschaftliche Auswertungen gesammelt und in verschiedensten Forschungsprojekten verwendet (siehe auch Neurobiobank).
Molekulare Grundlagenforschung
Die molekulare Grundlagenforschung spielt im Ulmer ALS-Zentrum eine zentrale Rolle. Dabei wird erforscht, was genau in den von der ALS betroffenen Zellen passiert, und welche Moleküle die entscheidenden Rollen bei der Entstehung der ALS spielen.
In Ulm beschäftigen sich mehrere wissenschaftliche Arbeitsgruppen und zahlreiche Forscherinnen und Forscher mit den winzigen molekularen Bausteinen des Körpers, wie zum Beispiel Genen, Eiweißen und anderen Molekülen. Dabei geht es vor allem um eine Frage – weshalb bestimmte Nervenzellen (vor allem die von der ALS betroffenen motorischen Nervenzellen) plötzlich nicht mehr funktionieren und absterben.
Die grundlegenden Fragen drehen sich um die Prozesse in den Zellen und die Frage wie diese aus dem Gleichgewicht gekommen sind, warum manche Menschen betroffen sind, andere aber nicht. Dieses Wissen ist enorm wichtig, weil es die Basis für neue Therapien bildet. Für Patientinnen und Patienten sowie Angehörige bedeutet dies: Jeder Forschungsschritt im Bereich der Molekularen Grundlagenforschung trägt dazu bei die ALS besser zu verstehen – und gibt Hoffnung auf neue Therapien in der Zukunft.
Die Professur und Arbeitsgruppe von Frau Prof. Danzer ist Teil des Deutschen Zentrums für neurodegenerative Erkrankung (DZNE) und Neurologie des Uniklinikums. Prof. Danzer und ihr Team beschäftigen sich mit der Frage, wie die krankhafte Verklumpung von ALS-Proteinen zur Störung von Motoneuronen führt, und wie die Neigung zur Proteinverklumpung auch zur Verbesserung der Diagnose von anderen neurodegenerativen Erkrankungen eingesetzt werden kann, z.B. wenn dies zu „falschen“ Nukleinsäuren oder fehlerhaften Proteinen führt. Zudem erforscht Frau Prof. Danzer die Frage, wie sich die krankhaften Zellveränderungen der ALS auf Nachbarzellen übertragen können, und sich somit die zunächst begrenzte ALS Symptomatik im Laufe der Zeit im Patienten immer mehr ausbreitet.
In einem aktuellen Forschungsprojekt arbeitet das Danzer Team zudem mit der Arbeitsgruppe von Prof. Sparrer zusammen. Gemeinsam untersuchen sie, ob frühere Virusinfektionen – möglicherweise viele Jahre vor Ausbruch der Erkrankung – einen Einfluss auf die Entstehung von ALS haben könnten. Dabei geht es um grundlegende Mechanismen im Zusammenspiel zwischen Infektionen und Verklumpung von ALS Proteinen.
Mit ihrer Forschung möchte die Arbeitsgruppe dazu beitragen, neue Ansatzpunkte für Therapien zu finden und die Versorgung von Patientinnen und Patienten langfristig zu verbessern.
Herr Prof. Roselli und seine Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter erforschen grundlegende Mechanismen der Entstehung der ALS. Häufig geht es hier um das Verständnis, wie bestimmte Genveränderungen zur ALS führen und wie dies möglicherweise verhindert werden kann. Hierfür nutzt Herr Prof. Roselli intensiv genetische Labormodelle der ALS, beispielsweise kultivierte menschliche motorische Nervenzellen, welche aus Stammzellen bzw. Blut und Bindegewebszellen von ALS-Patienten gezüchtet wurden. Zudem beschäftigt sich Herr Prof. Roselli mit der Frage inwieweit Nerven-Regelkreise, also z.B. eine gestörte gegenseitige Beeinflussung von Nervenzellen zur ALS beitragen kann.
Das Institut für Anatomie und Zellbiologie leistet seit mehreren Jahren einen Beitrag zu den Forschungsarbeiten zum Thema ALS am Standort Ulm. Insbesondere die Arbeit unter der Leitung von Univ. Prof. Dr. Tobias Böckers (Direktor des Anatomischen Instituts) und Univ. Prof. Dr. Alberto Catanese (seit 2025 Direktor des Instituts für Neuroanatomie der RWTH Aachen und Gastwissenschaftler in Ulm, zuvor Arbeitsgruppenleiter in Ulm) kombiniert Stammzell-Modelle, Multiomik-Ansätze und Patientenproben, um die molekularen Fingerabdrücke zu untersuchen, die das heterogene Krankheitsspektrum der ALS charakterisieren.
Dank der intensiven Zusammenarbeit mit den Kollegen der Neurologischen Klinik Ulm sowie nationalen (wie dem Deutschen Motoneuronnetzwerk – MND-NET) und internationalen Kooperationspartnern haben wir eine große Sammlung von Stammzell-Linien von mehreren ALS-Patienten erstellt, die wir unter anderem zur Untersuchung synaptischer Veränderungen, autophagischer Defizite sowie der pathogenen Wechselwirkung zwischen physischem Trauma und genetischer Anfälligkeit bei Motoneuronerkrankungen nutzen.
Klinische (und genetische) Phänotypisierung
Die Grundlage für die Entwicklung neuer Therapien besteht im Verständnis der ALS und der zugrundeliegenden Ursachen. Aus diesem Grund untersuchen wir seit über 15 Jahren die ALS-Erkrankung und weitere Motoneuronerkrankungen in großen Registerstudien.
Eine Registerstudie beobachtet den individuellen Krankheitsverlauf ab ersten Symptomen und will in Gruppenuntersuchungen Muster feststellen, die Aufschluss über Ursachen, klinische Verlaufsformen, klinische Versorgung, sowie zukünftige Therapie-Ansätze gibt. Im Rahmen einer Registerstudie werden keine Therapien verabreicht.
Das Ulmer Team organisiert und koordiniert drei große Registerstudien:
- Das Deutsche Netzwerk für ALS und Motoneuronerkrankungen (MND-NET)
- Das Epidemiologische ALS-Register Schwaben
- Die LUMINA-Studie
Ein wesentliches Merkmal der ALS-Forschung, wie sie in Ulm erfolgreich betrieben wird, ist die enge Verzahnung von klinischer Versorgung in unseren Spezialambulanzen mit der Forschung. Dieser Ansatz wird als translationale Forschung bezeichnet. Dies bedeutet unter anderem, dass wir die Patienten in unserer ALS-Spezialambulanz häufig um sogenannte Bioproben bitten, d.h. Spenden von Blut, Nervenwasser oder Erbsubstanz (DNA), um damit wissenschaftliche Untersuchungen durchzuführen. Gerade durch die Verwendung menschlicher Proben von ALS-Patienten ist die ALS-Forschung in Ulm sehr nahe an der Anwendung und Entwicklung neuer diagnostischer Möglichkeiten und Therapieansätze. Eine wesentliche Grundlage für diese patientennahe Forschung ist der Betrieb einer sogenannten Biobank.
In der Biobank unserer Klinik werden seit vielen Jahren nach Einwilligung der Patienten systematisch Blutproben und andere Bioproben gesammelt und tiefgefroren gelagert. Dies ermöglicht es uns, bei neu aufkommenden wissenschaftlichen Fragestellungen oder neuen Forschungsideen sehr schnell auf vorhandene Bioproben zurückzugreifen und in kürzester Zeit weiterführende wissenschaftliche Ergebnisse zu erzielen.
Der Betrieb einer Biobank erfordert jedoch einen hohen finanziellen Aufwand. Es fallen Kosten für Personal und Infrastruktur (Labor- und Lagerräume, Gefrierschränke mit Tiefkühlung auf -80 °C oder Stickstoff und Stromkosten) an. Diese Kosten müssen zu einem großen Teil über das Forschungsbudget der Neurologischen Universitätsklinik Ulm oder Spenden gedeckt werden.
Deutsches Netzwerk für ALS und Motoneuronerkrankungen (MND-NET)
Was
klinische und genetische Beschreibung der ALS, Erkennen verschiedener Sub-Typen
Wie
fortlaufende Begleitung der Erkrankten und engmaschige neurologische Untersuchungen
Warum
Verbesserung des Verständnisses der Erkrankung mit dem Ziel, neue Biomarker und Therapien zu entwickeln
Epidemiologisches ALS-Register Schwaben
Was
klinische und genetische Erfassung der ALS in der geographischen Region bayerisch/württembergisch Schwaben
Warum
Aufklärung epidemiologischer Fragestellungen zur Häufigkeit der Erkrankung in Deutschland, sowie zur Identifikation von Risikofaktoren
LUMINA Studie
Was
klinische und genetische Beschreibung familiärer ALS-Formen, Beschreibung genetischer Sub-Formen
Wie
fortlaufende Begleitung von ALS Familien und insbesondere gesunder Risikoträger, engmaschige neurologische Untersuchungen
Warum
Verbesserung der Früherkennung eines Krankheitsbeginns, und Identifikation des besten Zeitpunktes eines Therapiebeginns
Prof. Dr. D. Lulé, PhD (Leitung); L. Balz, MSc; Olga Helczyk MSc; Julia Finsel, MSc; C. Vazquez, MSc; I. Uttner
Forschungsschwerpunkt
Der Fokus der neuropsychologischen ALS-Forschungsgruppe liegt auf den zerebralen Veränderungen, die über das motorische Netzwerk hinausgehen, sowie deren Auswirkungen auf kognitive Prozesse, Emotionalität, Entscheidungsfindung und Lebensqualität. Ziel ist es, das Wissen über die verschiedenen klinischen Subtypen von ALS zu erweitern und die Versorgung sowie Unterstützung von Patienten und Angehörigen durch ein besseres Verständnis der Krankheitsfolgen zu verbessern.
(Neuro-)psychologische Defizite bei ALS, FTD und anderen neurodegenerativen Erkrankungen
Ein zentraler Bestandteil unserer Arbeit – sowohl klinisch als auch deutschlandweit und international – ist die standardisierte Erfassung des kognitiven Profils von ALS- und ALS-FTD-Patienten. Die kognitive Einschätzung liefert Hinweise auf die Dynamik der Krankheitsprozesse und hilft, das Zusammenspiel von Symptomen und neurodegenerativen Veränderungen im Gehirn besser zu verstehen.
Die Arbeit basiert hauptsächlich auf dem neuropsychologischen Screeningverfahren Edinburgh Cognitive and Behavioral ALS Screen (ECAS) und seinen parallelen Versionen (B und C), die speziell auf ALS-Symptome zugeschnitten sind. ECAS ermöglicht eine detaillierte Beschreibung des kognitiven Profils in Abhängigkeit von Genotyp und Phänotyp.
Wir sind zudem aktiv an der Validierung von ECAS in anderen Ländern beteiligt. Bei stark körperlich eingeschränkten Patienten kann die kognitive Funktion mithilfe motorunabhängiger, digitalisierter ECAS-Versionen erfasst werden – etwa durch Eye-Tracking oder Brain-Machine-Interfaces (BMI).
Durch die Kombination kognitiver Daten mit MRT-Bildgebung liefern wir Hinweise auf neuronale Grundlagen veränderter Verhaltensweisen (z. B. von-Economo-Neuronen, apathisches Verhalten, pathologisches Lachen und Weinen im Zusammenhang mit der Funktion des präfrontalen Cortex).
Auch das kognitive Profil von Gen-Trägern im präsymptomatischen Stadium wird untersucht, um frühzeitig Einblicke in die Entwicklung von ALS und ALS-FTD zu gewinnen und rechtzeitig therapeutische Maßnahmen zu ermöglichen.
Psychosoziale Anpassung bei ALS
Ein weiterer Schwerpunkt unserer klinischen Arbeit und Forschung liegt auf der psychosozialen Anpassung von Patienten und Angehörigen. Die Diagnose ALS hat tiefgreifende Auswirkungen auf das emotionale Wohlbefinden. In den Wochen und Monaten nach der Diagnose müssen Ängste überwunden und Lebenspläne neu geschrieben werden.
Die Arbeitsgruppe untersucht die Dynamik und Prädiktoren der psychosozialen Anpassung, die bei vielen Patienten trotz schwerer körperlicher Einschränkungen weitgehend erfolgreich verläuft („Wellbeing-Paradoxon“). Gesunde Außenstehende unterschätzen dabei oft die Möglichkeit, dass ein zufriedenstellendes Wohlergehen bei den Patienten möglich ist. Zudem entwickeln wir achtsamkeitsbasierte Ansätze, um Patienten und Familien effizienter zu unterstützen.
Entscheidungen zu lebensverlängernden und -verkürzenden Maßnahmen
Seit mehreren Jahren erforschen wir Entscheidungen von ALS-Patienten, Angehörigen und behandelnden Ärzten zu lebensrelevanten Maßnahmen sowie deren persönliche, ethische, soziale und rechtliche Rahmenbedingungen – auch im europäischen Vergleich.
Danksagung
Die Projekte sind Teil des DFG-geförderten ALS-Registers Schwaben, des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE), des Zentrums für Seltene Erkrankungen Ulm, des deutschen ALS-Konsortiums (MND-NET) und des europäischen FTLD-Netzwerks (FRONTIERS).
Gefördert durch das EU Joint Programme – Neurodegenerative Disease Research (JPND) in Kooperation mit dem BMBF, dem Vetenskaprådet Schweden und dem NCBR Polen. Weitere Förderung durch die DFG und das Kompetenznetzwerk Baden-Württemberg „Präventive Medizin“.